čo je nové?    slovník   slovník liečiteľa - písmeno A    angiogenéza

Angiogenéza

Angiogenéza je, okrem iného, jeden z kľúčových faktorov premeny benígneho novotvaru na malígny rakovinový nádor. Medzi rastlinami jestvujú niektoré druhy, ktorých sekundárne metaboliity majú schopnosť inhibovať významné mediátori tohto procesu. Angiogenéze sa budeme venovať podrobnejšie, aby sme si vedeli predstaviť tento proces a potom aj dokázali s porozumením aplikovať bylinné prípravky v liečiteľskej praxi.

Angiogenéza je proces, prostredníctvom ktorého sa tvoria nové krvné cievy z už existujúcich ciev vytvorených v skoršom štádiu vaskulogenézy. Angiogenéza pokračuje v raste vaskulatúry procesmi pučania a štiepenia. Vaskulogenéza je embryonálna tvorba endotelových buniek z prekurzorov mezodermálnych buniek. Prvé cievy vo vyvíjajúcom sa embryu vznikajú prostredníctvom vaskulogenézy, po ktorej je angiogenéza zodpovedná za väčšinu, ak nie za celý rast krvných ciev počas vývoja ale aj choroby.

Angiogenéza je normálny a životne dôležitý proces pri raste a vývoji, pri hojení rán a pri menštruácii. Je to však aj zásadný krok pri prechode nádorov z benígneho stavu do malígneho, čo vedie k použitiu inhibítorov angiogenézy pri liečbe rakoviny.  Základnú úlohu angiogenézy pri raste nádoru prvýkrát navrhol v roku 1971 Judah Folkman.

Ako sme už spomenuli, proces angiogenézy prebieha v dvoch formách - klíčenie nových kapilár a delenie už jestvujúcich kapilár.

Klíčenie nových kapilár prebieha v niekoľkých štádiách. Počiatočný signál pochádza z tkanív, v ktorých je hypoxia. Dôsledkom hypoxie je požiadavka tkanív na prísun živín a kyslíka, ktoré im umožnia vykonávať metabolické aktivity. Z tohto dôvodu parenchymálne bunky vylučovú vaskulárny endoteliálny rastový faktor → VEGF-A. Tieto biologické signály aktivujú receptory na endotelových bunkách prítomné v už existujúcich krvných cievach. V druhom štádiu tohto procesu aktivované endotelové bunky, tiež známe ako hrotové bunky, začnú uvoľňovať enzýmy nazývané proteázy, ktoré degradujú bazálnu membránu, aby umožnili endotelovým bunkám uniknúť z pôvodných cievnych stien. Endotelové bunky potom proliferujú do okolitej matrice a tvoria pevné klíčky spájajúce susedné cievy. Bunky, ktoré sa množia, sa nachádzajú za vrcholovými bunkami a sú známe ako stopkové bunky. Proliferácia týchto buniek umožňuje, aby kapilárny výhonok rástol do dĺžky súčasne.

Keď sa klíčky rozšíria smerom k zdroju angiogénneho stimulu, endotelové bunky migrujú v tandeme pomocou adhéznych molekúl nazývaných integríny. Tieto klíčky potom tvoria slučky, aby sa stali plnohodnotným lúmenom cievy, keď bunky migrujú do miesta angiogenézy. Klíčenie sa vyskytuje rýchlosťou niekoľkých milimetrov za deň a umožňuje novým cievam rásť cez medzery vo vaskulatúre.

Angiogenéza delením je tvorba novej krvnej cievy rozdelením existujúcej krvnej cievy na dve. Pre liečiteľov je dôležité vedieť, že tento druh tvorby nových kapilár sa uplatňuje v embryonálnom štádiu vývoja a pri tvorbe malígnych novotvarov nehrá takú dôležitú úlohu ako angiogenéza klíčením.

Pri tomto type tvorby ciev sa kapilárna stena rozprestiera do lúmenu, aby rozdelila jednu cievu na dve časti. Existujú štyri fázy angiogenézy delením. Po prvé, dve protiľahlé kapilárne steny vytvoria zónu kontaktu. Po druhé, endotelové bunkové spojenia sú reorganizované a cievna dvojvrstva je perforovaná, aby umožnila rastovým faktorom a bunkám preniknúť do lúmenu. Po tretie, medzi 2 novými cievami sa vytvorí jadro v zóne kontaktu, ktorá je vyplnená pericytmi a myofibroblastmi . Tieto bunky začnú ukladať kolagéne vlákna do jadra, aby poskytli extracelulárnu matricu pre rast lumenu cievy. Nakoniec je jadro doplnené bez akýchkoľvek zmien základnej štruktúry. Delenie je dôležité, pretože ide o reorganizáciu existujúcich buniek. Umožňuje obrovské zvýšenie počtu kapilár bez zodpovedajúceho zvýšenia počtu endotelových buniek . Toto je obzvlášť dôležité pri embryonálnom vývoji, pretože nie je dostatok zdrojov na vytvorenie bohatej mikrovaskulatúry s novými bunkami zakaždým, keď sa vyvinie nová cieva.

Ako sme už spomínali, impulz na tvorbu nových kapilár môže vychádzať z požiadavky hypoxemických tkanív prostredníctvom  angiogénnych proteínov, napr. integríny, prostaglandíny, vrátane niekoľkých rastových faktorov, napr. VEGF a FGF. Okrem tohto modelu angiogenézy jestvuje aj mechanický model, pri ktorom sa predpokladá rozhodujúca úloha oxidu dusnatého ↨NO, ktorý vedie k zvýšenej vazodilatácii → rozširovaniu ciev. Jedna z hypotéz hovorí, že pri zvýšenej produkcii oxidu dusnatého a súčasne zvýšených svalových kontrakcii môže prísť k angiogenéze. Angiogenéza je vo všeobecnosti spojená s vytrvalostným cvičením → spôsobuje zmeny, ktoré umožňujú väčšiu dodávku živín počas dlhého časového obdobia. Kapiláry sú navrhnuté tak, aby poskytovali maximálnu efektivitu dodávania živín, takže zvýšenie počtu kapilár umožňuje sieti dodať viac živín za rovnaký čas. Väčší počet kapilár tiež umožňuje väčšiu výmenu kyslíka v sieti. Toto je životne dôležité pre vytrvalostný tréning, pretože to človeku umožňuje pokračovať v tréningu dlhší čas. Pre toto tvrdenie, akokoľvek vyznieva logicky, však neexistuje žiadny dôkaz.

Ako prispieva angiogenéza k tvorbe nádorov?

Nutnou podmienkou pre vznik novotvarov je nekontrolované delenie buniek v dôsledku mutácie. Takto vzniknuté nové bunky uvoľňujú angiogénne stimulátory. Tie potom putujú do už vytvorených, blízkych krvných ciev a aktivujú ich receptory endotelových buniek. To indukuje uvoľňovanie proteolytických enzýmov z vaskulatúry. Tieto enzýmy sa zameriavajú na konkrétny bod na krvnej cieve a spôsobujú tvorbu pórov. Toto je bod, z ktorého vyrastie nová krvná cieva. Dôvod, prečo nádorové bunky potrebujú prísun krvi, je ten, že nemôžu rásť o viac ako 2-3 milimetre v priemere bez zavedeného krvného zásobenia, ktoré je ekvivalentné približne 50-100 bunkám.

Na rozdiel od normálnych krvných ciev sú nádorové cievy rozšírené s nepravidelným tvarom. V každom prípade je angiogenéza nevyhnutným a požadovaným krokom na prechod z malého neškodného zhluku buniek, o ktorých sa často hovorí, že majú veľkosť približne kovovej guľôčky na konci guľôčkového pera, k veľkému nádoru. Angiogenéza je tiež potrebná na šírenie nádoru alebo metastázy.  Jednotlivé rakovinové bunky sa môžu oddeliť od pevného nádoru, vstúpiť do krvnej cievy a preniesť sa na vzdialené miesto, kde sa môžu implantovať a začať rásť ako sekundárny nádor.