Agonista

Menej stručne

V biochémii je agonista  molekula, ktorá aktivuje receptor, aby vyvolal biologickú odpoveď. Receptory sú bunkové proteíny , ktorých aktivácia spôsobuje, že bunka mení to, čo práve robí. Na rozdiel od toho antagonista blokuje pôsobenie agonistu, zatiaľ čo inverzný agonista spôsobuje opačný účinok ako agonista.

Receptory môžu byť aktivované buď endogénnymi agonistami → hormóny a neurotransmitery, alebo exogénnymi agonistami → lieky. Oba vedú k biologickej odpovedi. Fyziologický agonista je látka, ktorá vytvára rovnaké telesné reakcie, ale neviaže sa na rovnaký receptor.

Endogénny agonista pre konkrétny receptor je zlúčenina prirodzene produkovaná telom, ktorá sa viaže na tento receptor a aktivuje ho. Napríklad endogénnym agonistom serotonínových receptorov je serotonín a endogénnym agonistom dopamínových receptorov je dopamín.

Úplné agonisty sa viažu na receptor a aktivujú ho s maximálnou odozvou, ktorú môže agonista na receptore vyvolať. Jedným príkladom lieku, ktorý môže pôsobiť ako úplný agonista, je izoproterenol , ktorý napodobňuje pôsobenie adrenalínu na β-adrenoreceptory . Ďalším príkladom je morfín, ktorý napodobňuje pôsobenie endorfínov na μ-opioidných receptoroch v centrálnom nervovom systéme. Avšak liečivo môže pôsobiť ako úplný agonista v niektorých tkanivách a ako čiastočný agonista v iných tkanivách v závislosti od relatívneho počtu receptorov a rozdielov v receptorovej väzbe.

Ko -agonista spolupracuje s inými ko-agonistami, aby spoločne vyvolali požadovaný účinok. Aktivácia NMDA receptora vyžaduje naviazanie ko-agonistov glutamátu, glycínu a D-serínu. Vápnik môže tiež pôsobiť ako ko-agonista na IP3 receptore .

Selektívny agonista je selektívny pre špecifický typ receptora. Napr. buspirón je selektívny agonista serotonínu 5-HT1A.

Čiastočné agonisty (ako je buspirón, aripiprazol , buprenorfín alebo norklozapín) tiež viažu a aktivujú daný receptor, ale majú iba čiastočnú účinnosť na receptor v porovnaní s úplným agonistom, dokonca aj pri maximálnom obsadení receptora. Látky ako buprenorfín sa z tohto dôvodu používajú na liečbu závislosti od opiátov , pretože majú miernejšie účinky na opioidný receptor s nižším potenciálom závislosti a zneužívania.

Inverzný agonista je činidlo, ktoré sa viaže na rovnaké receptorové väzbové miesto ako agonista tohto receptora a inhibuje konštitutívnu aktivitu receptora. Inverzné agonisty prejavujú opačný farmakologický účinok ako agonista receptora, nie iba absenciu agonistického účinku, ako je vidieť u antagonistu . Príkladom je kanabinoidný inverzný agonista rimonabant .

Superagonista je termín používaný na identifikáciu zlúčeniny, ktorá je schopná vyvolať väčšiu odozvu ako endogénny agonista pre cieľový receptor. Dalo by sa tvrdiť, že endogénny agonista je v tomto tkanive jednoducho čiastočný agonista.

Ireverzibilný agonista je typ agonistu, ktorý sa trvalo viaže na receptor prostredníctvom tvorby kovalentných väzieb.

Skreslený agonista je činidlo, ktoré sa viaže na receptor bez ovplyvnenia rovnakej dráhy prenosu signálu. Oliceridín je agonista u-opioidného receptora, o ktorom bolo opísané, že je funkčne selektívny voči G proteínu a mimo dráh β-arestínu2.

Nové zistenia, ktoré rozširujú konvenčnú definíciu farmakológie, ukazujú, že ligandy sa môžu súčasne správať ako agonisty a antagonisty na rovnakom receptore v závislosti od efektorových dráh alebo typu tkaniva. Pojmy, ktoré opisujú tento jav, sú "funkčná selektivita", "proteánový agonizmus", alebo selektívne modulátory receptorov.

Ako to funguje?

Agonista má potenciál viazať sa na rôzne receptory rôznymi spôsobmi v závislosti od typu agonistu a typu receptora. Proces väzby je jedinečný pre vzťah receptor-agonista, ale väzba vyvoláva konformačnú zmenu a aktivuje receptor.  Táto konformačná zmena je často výsledkom malých zmien náboja alebo zmien v skladaní proteínov , keď je agonista viazaný.  Dva príklady, ktoré demonštrujú tento proces, sú muskarínový acetylcholínový receptor a NMDA receptor a ich príslušní agonisti.

Pre muskarínový acetylcholínový receptor, čo je receptor spojený s G proteínom →GPCR, je endogénnym agonistom acetylcholín. Väzba tohto neurotransmitera spôsobuje konformačné zmeny, ktoré šíria signál do bunky.  Konformačné zmeny sú primárnym účinkom agonistu a súvisia s väzbovou afinitou agonistu a účinnosťou agonistu.  Iní agonisti, ktorí sa viažu na tento receptor, budú spadať do jednej z rôznych kategórií agonistov uvedených vyššie na základe ich špecifickej väzbovej afinity a účinnosti.

NMDA receptor je príkladom alternatívneho mechanizmu účinku, pretože vyžaduje na aktiváciu ko-agonistov. NMDA receptor namiesto toho, aby jednoducho vyžadoval jediného špecifického agonistu, vyžaduje ako endogénnych agonistov, tak N-metyl-D-aspartát (NMDA) a glycín. Obidva tieto ko-agonisty sú potrebné na vyvolanie konformačnej zmeny potrebnej na to, aby NMDA receptor umožnil prietok cez iónový kanál, v tomto prípade vápnik. Aspekt demonštrovaný NMDA receptorom je, že mechanizmus alebo odpoveď agonistov môže byť blokovaná rôznymi chemickými a biologickými faktormi. NMDA receptory sú špecificky blokované horčíkovým iónom , pokiaľ bunka tiež neprechádza depolarizáciou.

Tieto rozdiely ukazujú, že agonisty majú jedinečné mechanizmy účinku v závislosti od aktivovaného receptora a potrebnej odpovede. Cieľ a proces však zostáva vo všeobecnosti konzistentný s primárnym mechanizmom účinku, ktorý vyžaduje väzbu agonistu a následné zmeny v konformácii, aby spôsobili požadovanú odpoveď na receptore. Táto odozva sa môže líšiť od umožnenia toku iónov až po aktiváciu GPCR a prenos signálu do bunky.